Nature子刊：董一洲团队结合mRNA技术与树突状细胞疗法，增强癌症免疫治疗效果

有效的抗肿瘤免疫依赖于在癌症免疫周期（cancer–immunity cycle，CIC）中适当激活一系列反应。首先，垂死的癌细胞释放肿瘤相关抗原（TAA），这些抗原被树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞捕获并处理。接下来，抗原呈递细胞将抗原呈递给T细胞，启动针对TAA的效应T细胞反应，这些被激活的效应T细胞浸润到肿瘤组织并杀死癌细胞。最后，最后，死亡的癌细胞进一步释放抗原，以增加癌症免疫周期（CIC）中免疫反应的广度和深度。

然而，这些逐步发生的一系列反应通常被免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）所抑制，导致不可控的肿瘤生长、转移和复发。例如，树突状细胞（DC）是癌症免疫周期（CIC）中抗肿瘤免疫发展的一种关键中间体，但它们的功能通常受到免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的抑制，减少它们的募集、浸润和成熟。

工程化树突状细胞的过继转移已经在许多临床试验中证实了安全性和免疫原性，但其临床效果还足以令人满意。将树突状细胞疗法与其他疗法相结合，可能是克服免疫抑制性肿瘤微环境的必要条件。

(资料图片仅供参考)

近日，董一洲教授团队在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Close the cancer–immunity cycle by integrating lipid nanoparticle–mRNA formulations and dendritic cell therapy的研究论文。

该研究创新的将LNP-mRNA与树突状细胞疗法相结合，开发了出了一种名为CATCH的新疗法，通过逐步克服免疫抑制性肿瘤微环境来增强癌症免疫周期（CIC）。

该方法在肿瘤小鼠模型中实现了对肿瘤的高效清除和防复发，还可能对已经扩散到身体其他部位的肿瘤和不同类型的癌症有效。研究团队计划进行CATCH方案的早期临床试验，在癌症患者中验证该疗法的可行性和安全性。

董一洲，西奈山伊坎医学院终身教授，他先后获得北京大学医学部药理学学士学位、上海有机化学研究所有机化学硕士学位及北卡罗来纳大学教堂山分校药学博士学位，在010-2014年，董一洲在纳米医学和mRNA先驱Robert Langer和Daniel Anderson教授实验室从事博士后研究工作。2014年，董一洲加入俄亥俄州立大学任助理教授，并于2018年晋升为副教授。2022年，董一洲作为终身教授加入西奈山伊坎医学院。董一洲是国际公认的LNP领域权威学者，他的实验室聚焦于设计和开发用于治疗癌症、遗传病和传染病的纳米颗粒递送系统及RNA疗法，发明了多种用于高效mRNA递送和基因组编辑的纳米载体，并全面改造了mRNA以改进了它们的蛋白质生产能力。

董一洲教授

一些化疗药物在临床试验中显示出与树突状细胞疗法的协同作用，这些化疗药物能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），导致损伤相关分子模式和肿瘤相关抗原的释放。此外，适当刺激树突状细胞对激发其抗肿瘤能力也很重要。

CD40和CD40配体（CD40L）是一对共刺激分子，属于肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体家族。树突状细胞上的CD40和CD4+T细胞上的CD40L之间的相互作用使树突状细胞成熟，从而促进促炎细胞因子的分泌和共刺激分子的上调，这在触发CD8+T细胞产生细胞毒性和记忆反应中发挥核心作用。几种CD40激动剂抗体（CD40 Ab）已经在临床试验中进行了研究，总的来说，CD40 Ab单药治疗产生了适度的肿瘤反应率，并显示出剂量限制性毒性，这导致了在临床试验中探索多种CD40 Ab联合疗法。

基于这些发现，董一洲团队尝试使用LNP-mRNA将肿瘤组织中的免疫原性细胞死亡（ICD）效应和树突状细胞中的CD40-CD40L激活相结合，为树突状细胞疗法提供独特的联合治疗手段。

具体来说，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）递送表达CD40L的mRNA，诱导肿瘤组织中的免疫原性细胞死亡（ICD）和CD40L表达。然后，研究团队使用另一种脂质纳米颗粒（LNP）递送CD40 mRNA构建了CD40过表达的骨髓来源的树突状细胞（CD40-BMDC），将该细胞进行瘤内过继转移。这些树突状细胞被肿瘤组织中的CD40L激活，激活的树突状细胞可能有利于肿瘤相关抗原（TAA）的呈递，并触发针对癌细胞的效应T细胞反应，导致癌症免疫周期（CIC）的充分启动。这些树突状细胞向T细胞呈递肿瘤相关抗原（TAA）后，上述所有步骤都有助于增强肿瘤特异性T细胞免疫，从而根除已建立的肿瘤，抑制远端病变并防止肿瘤复发。

除了在黑色素瘤小鼠模型上的积极发现之外，研究团队还进行了进一步的测试，以评估CATCH方案在更广泛地重新启动癌症免疫周期（CIC）方面的有效性。他们的研究显示了令人鼓舞的结果，该疗法使B细胞淋巴瘤小鼠模型的肿瘤减少了83%。他们还在患有乳腺癌的小鼠模型中进行了测试，大约一半的小鼠产生了良好的反应。

研究人员使用多种生物测定方法来深入了解CATCH方案对不同类型免疫细胞的影响，记过显示，这一策略不仅重新激活了癌症免疫周期（CIC），而且还消除了其他阶段的障碍，这导致了肿瘤微环境的变化，使其从具有削弱T细胞抗癌能力的细胞类型转变为具有实际支持和增强T细胞抗癌能力的细胞类型。

树突状细胞（DC）一直是开发新型癌症疗法的关键焦点，因为这些细胞组织了癌症免疫周期（CIC）。理论上，该研究开发的基于mRNA技术的CATCH方案可能为使用树突状细胞（DC）进行癌症免疫治疗提供一种更有效的方法，以治疗各种实体肿瘤。

据悉，研究团队计划进行CATCH方案的早期临床试验，在癌症患者中验证该疗法的可行性和安全性。

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